Comment ces bactéries nous colonisent-elles ?
Malgré la cohabitation avec ces milliards de bactéries à l’âge adulte, le nouveau né est stérile à la naissance. Le premier contact avec des bactéries s’effectue lors de l’accouchement. La composition du microbiote varie fortement dans les premiers mois de la vie au gré du passage des bactéries dans notre tube digestif. La diversité des bactéries présentes dans notre tube digestif augmente progressivement et c’est vers l’âge de deux ans que le microbiote se stabilise pour être fonctionnellement proche de celui retrouvé à l’âge adulte. Cette stabilité est néanmoins fragile car le microbiote est soumis à de nombreux facteurs pouvant le modifier tels qu’un régime alimentaire trop gras ou une prise fréquente d’antibiotiques.
Où sont ces bactéries et comment fait-on pour les étudier ?
La répartition des bactéries le long du tube digestif n’est pas homogène. En effet, l’estomac est un milieu très pauvre en bactéries (environ 100 bactéries par gramme de contenu stomacal) car son pH acide et la présence d’enzymes digestives ne sont pas favorables à la croissance bactérienne. Par ailleurs, la concentration en bactéries augmente le long du tractus digestif pour être maximale dans le côlon (environ 1000 milliards de bactéries par gramme de contenu intestinal). Le côlon est donc le lieu de vie de prédilection de nos bactéries intestinales car les conditions y sont optimales : la température est constante (37°C), le milieu peu acide et riche en eau, le transit est lent et la nourriture y est abondante.
En pratique, il est difficilement envisageable de récupérer les bactéries intestinales directement dans le côlon car cette procédure est invasive pour le patient et nécessite une anesthésie. Cependant, les chercheurs ont montré que les bactéries intestinales contenues dans les selles étaient similaires à celles retrouvées à l’intérieur du côlon. Par conséquent, l’étude des selles, beaucoup plus faciles d’accès, est devenue une pratique courante pour caractériser le microbiote. L’analyse de l’ADN bactérien présent dans les selles permet de retrouver quelles bactéries y sont présentes et en quelle quantité. Ainsi, l’intestin humain contient principalement trois grands groupes de bactéries : les firmicutes, les bactéroïdètes et les actinobactéries. Chacun de ces groupes est lui même composé de centaines d’espèces bactériennes.
Comment les bactéries intestinales peuvent influencer le développement des maladies métaboliques ?
L’étude de l’implication du microbiote dans le développement des maladies métaboliques est issue d’un constat épidémiologique simple : les individus obèses diabétiques de type 2 ont un microbiote différent des individus sains 1. En effet, ces patients ont un microbiote moins diversifié, c'est-à-dire qu’ils ont moins d’espèces de bactéries différentes dans l’intestin. En outre, les espèces qui y sont présentes ne sont pas les mêmes que les espèces retrouvées chez un individu sain. D’autre part, lors d’un régime alimentaire induisant une perte de poids, on constate que le microbiote des gens obèses se modifie pour ressembler à celui d’une personne mince1. Au vu de ces observations, il devient légitime de se demander si ce changement drastique de bactéries intestinales a des conséquences sur le développement des maladies métaboliques. Pour répondre à cette question, la communauté scientifique s’est tournée vers un modèle de choix des maladies métaboliques, la souris, car ces rongeurs développent obésité et diabète de type 2 quand elles sont nourries quelques semaines avec un régime riche en graisse et en sucre.
Une des premières études faites chez la souris en 2004 a montré de manière très surprenante que des souris sans aucune bactérie dans l’intestin (on parle de souris axéniques) ne grossissaient pas en mangeant ce régime riche en graisse et en sucre2.
Cette première étude a donc démontré que le microbiote intestinal était nécessaire à la prise de poids. Dans une autre étude pionnière, les bactéries intestinales contenues dans les selles de personnes minces et de patients obèses ont été isolées et transférées dans deux groupes de souris axéniques (on parle ici de colonisation). Les souris ayant reçu le microbiote de patients obèses grossissaient plus vite et devenaient plus grasses que les souris dont l’intestin était colonisé avec le microbiote de patients maigres3. Ces résultats suggèrent que les bactéries intestinales présentes chez un patient obèse participent à sa prise de masse grasse.
Par quels phénomènes le microbiote est-il capable de contrôler la prise de poids ?
Pour répondre à cette question, quelques précisions sur le microbiote sont nécessaires. La grande majorité des bactéries intestinales sont anaérobies strictes, c'est-à-dire qu’elles ne peuvent pas vivre en présence d’oxygène. Dans ces conditions, la fermentation est la principale voie métabolique utilisée par des bactéries à des fins énergétiques. Concrètement, le microbiote intestinal se nourrit de tout ce qui se trouve dans son environnement comme des résidus alimentaires partiellement absorbés, du mucus produit par nos cellules intestinales, des cellules intestinales et même d’autres bactéries mortes. Néanmoins, quantitativement ce sont les fibres alimentaires qui constituent sa principale source énergétique. Ces fibres (principalement contenues dans les céréales, les fruits et les légumes) ne peuvent pas être dégradées par les enzymes digestives de l’hôte et parviennent intactes au contact du microbiote dans le côlon. En d’autres termes, les bactéries se nourrissent essentiellement de ce que l’on mange et il est donc légitime de penser que toute modification de notre régime alimentaire va également modifier notre microbiote intestinal. La fermentation de ces fibres alimentaires par les bactéries aboutit à la production d’acides gras à chaînes courtes qui représentent 5 à 8% de notre apport énergétique quotidien. Cela signifie que les bactéries produisent une quantité d’énergie non négligeable que l’on peut utiliser pour vivre. Ainsi, plusieurs études ont montré que les bactéries intestinales des souris obèses produisaient plus d’énergie que celles d’une souris mince suivant le même régime alimentaire4. Cela signifie que le microbiote des souris obèses est plus efficace pour produire de l’énergie à partir du régime alimentaire. Dès lors, plus le nombre de calories produites par la flore est importante plus le stockage de cette énergie sous forme de graisse l’est aussi.
Plusieurs études récentes ont montré que la digestion de certains composés du bol alimentaire par le microbiote pouvait aboutir à la production de dérivés inflammatoires et néfastes pour l’hôte. Par exemple, la transformation de la carnitine (une molécule naturellement présente dans la viande rouge) par certains types de bactéries intestinales entraîne la production de triméthylamine. Une fois dans l’organisme, la triméthylamine favorise la formation de plaques d’athérome pouvant boucher les artères5. Un autre exemple a marqué la communauté scientifique en 2014. Deux études, publiées dans la prestigieuse revue Nature, ont révélé que certains édulcorants alimentaires présents dans la nourriture industrielle pouvaient être métabolisés par le microbiote. Cette transformation peut aboutir à la formation de composés pro-inflammatoires et ainsi favoriser l’apparition de certaines maladies comme le diabète de type 2 ou l’obésité6 7. Néanmoins, ces résultats ont été obtenus chez la souris et la transposition à l’homme n’est pas encore avérée.
Par ailleurs, une étude française montre même que certaines bactéries intestinales comme Escherichia Coli pourraient influencer notre appétit en produisant un composé : la protéine Clpb. Cette protéine microbienne ressemble très étroitement à une hormone satiétogène : la mélanocortine. Autrement dit, ces bactéries seraient capables de produire ce composé coupe faim qui agirait sur le cerveau et mimerait les effets de la mélanocortine. En effet, lorsque l’on introduit cette bactérie dans l’intestin des souris, celles-ci diminuent leurs prises alimentaires et perdent du poids8.
Escherichia coli, Rocky Mountain Laboratories, NIAID, NIH [Public domain], via Wikimedia Commons
![Rocky Mountain Laboratories, NIAID, NIH [Public domain], via Wikimedia Commons](https://commons.wikimedia.org/wiki/File:EscherichiaColi_NIAID.jpg?uselang=fr){kind=link}
Le microbiote intestinal : une nouvelle cible thérapeutique ?
L’implication du microbiote intestinal dans de nombreuses pathologies l’a propulsé au rang de cible thérapeutique. Plusieurs types d’interventions sont envisagés depuis quelques années. Tout d’abord la plus simple d’entres elles consiste à introduire, par voie orale dans l’intestin d’une personne malade une ou plusieurs espèces de bactéries vivantes aux effets bénéfiques : ce sont les probiotiques. Peu d’études chez l’Homme ont montré l’efficacité des probiotiques pour le traitement des maladies métaboliques. Néanmoins, des pistes prometteuses ont vu le jour chez la souris. Par exemple, une équipe belge a constaté qu’une bactérie intestinale Akkermansia Muciniphila, normalement présente dans l’intestin de souris minces, était quasiment inexistante dans l’intestin de souris obèses. De plus, le traitement des souris nourries avec un régime riche en graisse et en sucre avec cette bactérie prévient l’apparition de l’obésité et du diabète de type 29. Une autre étude plus récente a mis en évidence que les personnes minces avaient un microbiote riche en une famille de bactéries les Christensenellaeae. Une fois introduites dans l’intestin de souris, ces bactéries du microbiote humain entrainent une réduction du poids des souris10.
Intestin de souris colonisé par des bactéries de la flore humaine. La communauté florissante de bactéries (en rouge) est séparée du côlon (en bleu) par une couche de mucu (en vert). © Gabriel Billings
Une autre approche thérapeutique classique consiste à nourrir certaines bactéries intestinales bénéfiques présentes dans notre intestin avec des fibres : ce sont les prébiotiques. Au sein de notre équipe, nous avons démontré que l’administration de polydextrose (un prébiotique) chez la souris obèse/diabétique pouvait prévenir l’apparition des maladies métaboliques.
Depuis quelques années, une autre approche visant à rééquilibrer le microbiote intestinal a vu le jour : la thérapie fécale. Cette méthode consiste en l’introduction du microbiote fécal entier d’un individu sain dans l’intestin d’un individu malade. Cette thérapie s’est déjà avérée très efficace pour le traitement des infections intestinales. Néanmoins, le procédé actuel d’inoculation est encore très rudimentaire : les selles liquéfiées d’un donneur sain sont administrées soit par coloscopie, soit par voie haute à l’aide d’une sonde naso-intestinale. Pour éviter ces procédures invasives et contraignantes pour le patient, une équipe américaine a conçu une gélule contenant du microbiote fécal qui, une fois ingérée, semble aussi efficace qu’une transplantation classique pour traiter les infections intestinales résistante aux antibiotiques. Le rééquilibrage du microbiote intestinal par thérapie fécale pourrait être envisagé pour l’ensemble des maladies associées à un déséquilibre du microbiote. En effet, un essai clinique de thérapie fécale, conduit par une équipe hollandaise, a été réalisé chez des patients diabétiques de type 2. Ces patients souffrent d’un défaut d’action de l’insuline, une hormone responsable du maintien constant du taux de sucre dans le sang. Le transfert du microbiote intestinal d’une personne non diabétique de l’entourage du patient a permis d’augmenter la sensibilité à l’insuline de ce dernier. Cet effet métabolique a été associé à un rééquilibrage du microbiote des patients traités11.
Enfin, l’analyse du microbiote pourra aider le médecin dans la prise en charge de l’obésité et du diabète. En effet, chacun d’entre nous a un microbiote unique. Par conséquent, -à chaque repas, notre microbiote digère à sa façon les différents composants ingérés. Une étude scientifique israélienne a montré que l’on pouvait prédire l’élévation de la glycémie (la concentration de sucre dans le sang) après un repas en regardant simplement les bactéries présentes dans l’intestin des individus sélectionnés pour l’étude. De plus, les chercheurs ont montré que la digestion d’un même aliment par deux personnes différentes pouvait induire des glycémies complètement différentes. Par exemple, manger une banane va induire une forte élévation de la glycémie chez une personne sans rien modifier chez une autre. Par conséquent, un même aliment n’a pas les mêmes effets sur la santé chez tout le monde car le microbiote l’assimile différemment. Analyser notre microbiote devrait permettre dans un futur proche de mieux définir les aliments bons pour notre microbiote et donc bons pour notre organisme12.
Longtemps ignoré, le microbiote intestinal est maintenant considéré comme un organe à part entière interagissant finement avec l’hôte. Il a été impliqué de manière plus ou moins direct dans le développement de nombreuses pathologies. La recherche sur ces bactéries commensales ne cesse de progresser mais de nombreux rôles restent encore à découvrir.
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Article rédigé et imagé cc by-sa Simon Nicolas, Doctorant en troisième année I2MC: Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires, Toulouse. INSERM/Université Paul Sabatier (UPS). Mis en ligne le 29 février 2016 dans la rubrique Parlons Sciences, du site web du Muséum de Toulouse.
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3. Ridaura VK, Faith JJ, Rey FE, et al. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science 2013;341:1241214.
4. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, et al. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006;444:1027-31.
5. Koeth RA, Wang Z, Levison BS, et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med 2013;19:576-85.
6. Suez J, Korem T, Zeevi D, et al. Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature 2014;514:181-6.
7. Chassaing B, Koren O, Goodrich JK, et al. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome. Nature 2015;519:92-6.
8. Tennoune N, Chan P, Breton J, et al. Bacterial ClpB heat-shock protein, an antigen-mimetic of the anorexigenic peptide alpha-MSH, at the origin of eating disorders. Transl Psychiatry 2014;4:e458.
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10. Goodrich JK, Waters JL, Poole AC, et al. Human genetics shape the gut microbiome. Cell 2014;159:789-99.
11. Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012;143:913-6 e7.
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